来源：x-mol
2001年，wyeth pharmaceuticals和犹他大学的研究者通过生物活性指导手段分离细菌代谢物(-)-lomaiviticin a。(-)-lomaiviticin a的细胞毒性极高，对多种癌症细胞系的半抑制浓度（ic50）低至mm级别。基于核磁共振和高分辨率质谱，以及通过与已知天然产物kinamycin的结构进行对比，研究者将(-)-lomaiviticin a的结构鉴定为1。该分子结构具有c2对称性，包含两个重氮四氢苯并[b]芴基团（diazofluorene）和四个2,6-双脱氧糖基团。研究表明(-)-lomaiviticin a独特的二聚体结构以及重氮基团可以诱导产生细胞毒性极高的dna双链断裂（dna dsbs）。独特的活性作用机理和复杂的分子结构使得包括k.c nicolaou、matthew d. shair 和seth b. herzon在内的许多课题组都将(-)-lomaiviticin a长期作为合成研究的目标分子。尽管如此，研究者们在长达二十年的时间里仍未能完成任何lomaiviticin家族天然产物的全合成。而由于同样没有晶体结构的支持，lomaiviticin的结构鉴定事实上始终未能得到验证。
2021年，hosea m. nelson课题组（加州理工大学）和seth b. herzon课题组（耶鲁大学）使用先进的高场核磁共振技术和微晶电子衍射（microed）手段，结合密度泛函理论计算(dft)对(-)-lomaiviticin a的结构进行了了修正（2，图1）。近期，seth herzon（点击查看介绍）课题组完成了修正后的(-)-lomaiviticin a结构的单体合成，从而在进一步佐证结构修订的同时，发展了合成(-)-lomaiviticin a所需的糖基化、重氮化及骨架构建等关键反应。相关成果发表在j. am. chem. soc.上。
对3的逆合成分析最终指向了合成重氮四氢苯并[b]芴的两个片段：保护的萘酚衍生物7和环己烯酮6，以及糖基化给体17和23（图1）。萘酚片段7的合成首先由已知化合物8经氢化铝锂还原得到一级醇9，再经溴化后经过氧化去芳香化在酚羟基对位引入甲氧基得到酚11。11经甲基保护后又经一步appel反应得到二溴化物片段7（图2）。对于两个糖基化给体17和23，已知的鼠李烯糖衍生物13经pmb保护和加成水两步反应得到还原糖15，再经酯化反应得到糖基邻炔基苯甲酸酯给体17。已知的岩藻烯糖衍生物18经手性翻转的叠氮取代反应产生烯糖20，再经乙酸加成和溴化反应得到糖基溴化物给体23。
已知的二醇24经过ibx氧化和tms保护得到最后一个片段环己烯酮6（图3）。环己烯酮6在khmds攫氢后同二溴化物7发生α-烷基化反应得到化合物25。25在还原性自由基环化反应的条件下关环形成重氮四氢苯并[b]芴中五元环的结构并完成四环环系的构建，再经tbaf脱除硅保护基得到二醇5。作者通过两种不同的条件将二醇5转化为硒化物26，用于后续的糖基化反应。
β-糖l-pyrrolosamine的片段由koenigs-knorr糖基化反应引入。硒化物26与糖基溴化物23在硅酸银和4 å分子筛的条件下反应，反应温度由−50°c逐渐升温至−20°c，进而高选择性的实现了β-糖基化（β:α = 15:1）。糖基化产物经苯硒基的氧化消除得到烯酮4。作者使用对甲苯磺酰叠氮对化合物4进行重氮转移反应，得到重氮氢化萘醌27。由于其不稳定，立即对其使用硝酸铈铵进行氧化脱保护得到重氮萘醌28。经过一系列条件筛选，作者最终选择了pph3auotf催化的俞氏糖基化反应，实现了高选择性的α-糖基化（α:β > 20:1）并合成了全部片段链接完成的分子29。29先经ddq脱除糖片段的pmb保护，再经staudinger反应和还原胺化在β-糖片段中引入二甲胺基团得到31。最后，作者使用乙醚溴化镁脱除酚羟基的苄基保护，完成了lomaiviticin a单体3的合成。
作者将单体3的核磁碳谱同(-)-lomaiviticin a进行了比较。除(-)-lomaiviticin a中桥连两个单体的2号碳外，其余的化学位移均方根误差仅为1.68 ppm。这一结果验证了结构修订的正确性。作者还以(-)-lomaiviticin a作为阳性对照对于合成的单体3进行了细胞毒性测试。对于测试的四种癌症细胞系，(-)-lomaiviticin a都具备nm级别的细胞毒性，而单体3则在<1 μm的浓度下不具备细胞毒性。这一结果进一步说明了(-)-lomaiviticin a的二聚体结构对于其细胞毒性起着决定性的作用。
总结
综上，来自耶鲁大学seth b. herzon课题组的研究人员们继2021年完成lomaiviticin家族天然产物的结构修订后，又于近期又完成了lomaiviticin a单体的全合成。该路线使用了高效的片段连接方法和高立体选择性的糖基化反应，为最终实现(-)-lomaiviticin a的全合成打下了基础。
本文的共同第一作者是课题组四年级博士生徐植和四年级博士生mikaela dibello。二年级博士生王泽淳，john a. rose博士、陈磊博士和李昕博士均对本课题做出了贡献。